明萬曆年間，政府的賦役越來越重。隨之全國各地幾乎連年遭災。先秦晉，後河洛，繼之齊、魯、吳越、荊楚、三輔，並出現全國性的大旱災。萬曆、崇禎年間，旱災變得越來越頻繁，大旱之年的比率也在增加。最後波及華北數省的大鼠疫終於在山西爆發。

萬曆八年（1580年），「大同瘟疫大作，十室九病，傳染者接踵而亡，數口之家，一染此疫，十有一二甚至闔門不起者」。同年，在太原府（治今太原）的太谷縣、忻州、苛嵐州及保德州都有大疫的記載。次年，疫情傳至遼州（治今左權），再傳至潞安府（治今長治），疫情進一步擴大。萬曆《山西通忘》卷26記載，潞安「是歲大疫，腫項善染，病者不敢問，死者不敢吊」。患者表現爲腫項，傳染性極強。

萬曆十年鼠疫傳到相鄰的河北宣府（治今宣化）地區，這裏是軍衛密集的軍事重鎮。疫情發生時，「人腫頸，一二日即死，名大頭瘟。起自西城，秋至本城，巷染戶絕。冬傳至北京，明年傳南方。」此疫不僅造成懷來衛城中的人口大量死亡，並且傳入北京。

北京周圍地區，直到清末光緒年間當地人仍然能夠回憶：「萬曆十年四月，京師疫。通州、東安亦疫。霸州、文安、大城、保定患大頭瘟症死者枕藉，苦傳染，雖至親不敢問吊。」「大頭瘟症」就是頸項腫大。

在疫區，死亡人口約佔總人口的40％，如真定府（治今正定）新樂縣，「萬曆十年春夏大頭瘟疫，民死者十分之四」，武強、欒城二縣的記載相同。另外，來自各地方誌的資料表明，鼠疫還傳播到了山東及河南北部等地區。

從崇禎六年（1633年）開始，華北鼠疫又開始了新一輪的流行。這次爆發地點仍是山西。一條來自山西興縣的報告說：崇禎「七年八年，興縣盜賊殺傷人民，歲饉日甚。天行瘟疫，朝發夕死。至一夜之內，百姓驚逃，城爲之空」。「朝發夕死」、「一家盡死孑遺」是對鼠疫發病迅速，病死率高特點的描述。

崇禎十七年（1644年）秋天，鼠疫南傳至潞安府，順治十八年《潞安府志》卷15《紀事》記載這次疫情，「病者先於腋下股間生核，或吐淡血即死，不受藥餌。雖親友不敢問吊，有闔門死絕無人收葬者」。

山西鼠疫也向周邊省份傳播。崇禎九年至十六年，榆林府和延安府屬縣相繼發生大疫，如崇禎十年「大瘟，……米脂城中死者枕藉，十三年，夏又大疫，十五年，……大疫，十六年，稔，七月郡城瘟疫大作」。

同樣，河北地區也深受鼠疫流行之害。崇禎十三年，順德府（治今邢臺）、河間府（治今河間）和大名府（治今大名）均有大疫，並且是烈性傳染病的流行，「瘟疫傳染，人死八九」。崇禎十四年，疫情進一步發展。在大名府，「春無雨，蝗蝻食麥盡，瘟疫大行，人死十之五六，歲大凶」。死亡人口的比率相當高。廣平、順德、真定等府，類似的記載相當多。崇禎十四年七月，鼠疫再一次傳入了北京城。

崇禎時人劉尚友追述北京城中的情況時說：「夏秋大疫，人偶生一贅肉隆起，數刻立死，謂之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春間又有嘔血者，亦半日死，或一家數人並死。」「疙瘩」是對腺鼠疫患者的淋巴結腫大的稱呼。崇禎十六年夏秋間北京城中的人口死亡率大約爲40％甚至更多。

北京郊區的疫情也很嚴重。在通州，「崇禎十六年癸未七月大疫，名曰疙疽病，比屋傳染，有闔家喪亡竟無收斂者」。昌平州的記載中稱爲「疙疽病」，而且「見則死，至有滅門者」。又如河間府景縣，「崇禎十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。」

當時北京實際已是一座恐怖的疫城。如一份清代檔案就提到崇禎十六年北京城的大疫情：「昨年京師瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至戶丁盡絕，無人收斂者」。抱陽生在《甲申朝事小計》卷6中提到崇禎十六年二月的北京城，「大疫，人鬼錯雜。薄暮人屏不行。貿易者多得紙錢，置水投之，有聲則錢，無聲則紙。甚至白日成陣，牆上及屋脊行走，揶揄居人。每夜則痛哭咆哮，聞有聲而逐有影」。死人太多，白天已可見城中處處鬼影，真令人毛骨悚然。

谷應泰在《明史紀事本末》卷78中說當時「京師內外城堞凡十五萬四千有奇，京營兵疫，其精銳又太監選去，登陴訣羸弱五六萬人，內閹數千人，守陴不充」。京營兵士在遭受鼠疫侵襲之後，元氣大傷。以至於北京城牆上，平均每三個垛口才有一個羸弱的士兵守衛，怎麼能抵擋李自成精銳之師的進攻。事實上，北京城是不攻而克的。

崇禎十六年，天津爆發肺鼠疫流行，上引同一份清代檔案說：「上天降災，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），傳染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下數百人，甚有全家全亡不留一人者，排門逐戶，無一保全。」……一人染疫，傳及闔家，兩月喪亡，至今轉熾，城外遍地皆然，而城中尤甚，以致棺蒿充途，哀號滿路」，一片悲慘悽惶。奇怪的是，李自成的軍隊轉戰南北，文獻中不見這些人死於瘟疫的記載。

河南北部也是崇禎年間的鼠疫流行區，在汝州郟縣、開封府的陽武、滎陽、通許、商水以及河南府、彰德府、歸德府等地都有鼠疫流行的記載。如在陽武縣，「瘟疫大作，死者十九，滅絕者無數」；在滎陽縣，「春大疫，民死不隔戶，三月路無人行」。人口死亡也是相當驚人的。

據估計，明代萬曆和崇禎二次鼠疫大流行中，華北三省人口死亡總數至少達到了l000萬人以上。由於鼠疫的流行與旱災、蝗災及戰亂相伴隨，所以，這一時期華北人口的死亡數應當更多。清兵順利入主中原。乃是天意。

順治元年（1644年），即清兵入關的次年，華北日趨風調雨順，大範圍的鼠疫流行也已熄滅。社會開始復甦，直到1661年迎來了康乾盛世。明亡清起，天意也。